1. 1

   (HNPCC) Cobertura obrigatória para pacientes com câncer colorretal que preencham um dos Critérios de Bethesda listados abaixo:

   • a. Paciente diagnosticado com câncer colorretal com menos de 50 anos;

   • b. Presença de pelo menos 2 tumores colorretais sincrônicos, metacrônicos ou pelo menos 2 outras neoplasias extracolônicas associadas à Síndrome de Lynch (HNPCC) diagnosticadas em qualquer idade;

   • c. Paciente diagnosticado com câncer colorretal com instabilidade de microssatélites de alto grau (MSI-H) diagnosticado com menos de 60 anos;

   • d. Paciente diagnosticado com câncer colorretal com um ou mais parentes de 1º grau acometidos por neoplasias associadas à Síndrome de Lynch (HNPCC), sendo uma destas diagnosticada antes dos 50 anos;

   • e. Paciente diagnosticado com câncer colorretal com dois ou mais parentes de 1º grau acometidos por neoplasias associadas à Síndrome de Lynch (HNPCC) independentemente da idade.

2. 2

   Cobertura obrigatória para pacientes com diagnóstico de tumores do espectro da Síndrome de Lynch (adenocarcinoma colorretal, adenocarcinoma de endométrio, carcinoma urotelial [ureter e de pelve-renal], adenocarcinoma de ovário, adenocarcinoma gástrico; câncer de intestino delgado; glioblastoma; adenocarcinoma sebáceo; câncer do trato biliar e câncer de pâncreas) desde que preenchidos todos os critérios de Amsterdam II para a história familiar. Critérios de Amsterdam II :

   • a. Três membros do mesmo lado da família, dois dos quais sejam parentes de 1º grau, com câncer do espectro da S. Lynch (conforme descrito acima);

   • b. Duas gerações sucessivas acometidas;

   • c. Um desses familiares com câncer diagnosticado com menos de 50 anos;

   • d. Excluído o diagnóstico de polipose adenomatosa familiar.

3. 3

   Cobertura obrigatória para mulheres com adenocarcinoma de endométrio diagnosticado com 50 anos ou menos, mesmo que isoladamente e independente de história familiar.

4. 4

   Cobertura obrigatória para o aconselhamento genético e teste da mutação familiar de familiares de 1º, 2º e 3º graus após o diagnóstico molecular de mutação patogênica ou provavelmente patogênica no caso índice.

Critérios retirados das DIRETRIZES DE UTILIZAÇÃO PARA COBERTURA DE PROCEDIMENTOS NA SAÚDE SUPLEMENTAR
publicada pela Agência Nacional de Saúde (ANS) - Ano 2018.

1. Nos casos em que a mutação já foi identificada na família, realizar apenas a pesquisa da mutação específica.

2. No caso de pacientes enquadrados nos critérios 1 e 3: 2.1. Realizar Imunohistoquímica (IHQ) para MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2; I. No caso de imunohistoquímica proficiente (todos os quatro marcadores presentes no tumor), realizar instabilidade de microssatélites.

   • a. Se não houver instabilidade de microssatélite em nenhum dos cinco marcadores encerra-se a investigação.

   • b. Se instabilidade alta (2 em 5 marcadores instáveis), realizar sequenciamento de nova geração NGS para MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2*.

   • c. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MLH1 e MSH2

   • d. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MSH6 e EPCAM

3. II. Se houver perda de expressão da proteína MLH1 ou MLH1+PMS2 na IHQ, realizar pesquisa da mutação V600E do gene BRAF ou metilação do promotor do gene MLH1 no tumor para diferenciar instabilidade de origem somática ou hereditária

   • a. Na ausência de mutação V600E do gene BRAF ou na ausência de metilação do promotor do gene MLH1, realizar sequenciamento de nova geração NGS para MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2*.

   • b. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MLH1 e MSH2

   • c. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MSH6 e EPCAM III. Se houver perda de expressão da proteína MSH2 ou MSH6 ou PMS2 ou dos quatro marcadores na IHQ, realizar Sequenciamento de Nova Geração para MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2.

   • a. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MLH1 e MSH2

   • b. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MSH6 e EPCAM

   • c. Se resultado da investigação do item anterior for negativo, realizar MLPA para MLH1;

4. No caso de pacientes enquadrados no critério 2:

   • a. Realizar Sequenciamento de Nova Geração envolvendo os genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM.

   • b. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MLH1 e MSH2

   • c. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MSH6 e EPCAM

5. OBS 1: Nos pacientes em que forem encontradas mutações patogênicas ou provavelmente patogênicas nos genes acima, mesmo que assintomáticos, a histerectomia e a salpigo-ooforectomia redutoras de risco, devem ser discutidas entre a paciente e seu médico assistente e caso optem pelas cirurgias estas devem ser de cobertura obrigatória da mesma forma que a cobertura prevista para pacientes com diagnóstico de câncer. Pacientes com mutação patogênica nos genes MLH1 ou MSH2 ou EPCAM devem realizar colonoscopia a cada 1 ou 2 anos a partir dos 20 a 25 anos ou 2 a 5 anos antes do caso mais jovem identificado na família. Pacientes com mutação patogênica nos genes MSH6 ou PMS2 devem realizar colonoscopia a cada 1 ou 2 anos a partir dos 25 a 30 anos ou 2 a 5 anos antes do caso mais jovem identificado na família.

6. (*) OBS 2: O gene PMS2 apresenta pseudogenes de alta similaridade, dificultando o estudo genético. O uso das técnicas usuais pode levar a falsos-positivos e falsos- negativos. O método utilizado para estudo desse gene deve ser o PCR de longa distância (long-range PCR), seguido de sequenciamento por NGS ou Sanger.